1996年1月大蔵政務次官に就任。社民党を離党し菅直人・鳩山由紀夫・鳩山邦夫らが中心なり結党された旧民主党の結党に参加第41回衆議院議員総選挙で北海道第8区において小選挙区で勝利し3期目の当選。2000年第42回衆議院議員総選挙において小選挙区で勝利し4期目の当選。
2000年秋、民主党代表の鳩山由紀夫が二年以内に憲法改正の方向性を打ち出す意向を表明すると、反対派の議員を集めて二十一世紀の民主党を考える会を発足させる。
2003年3月、北海道知事選挙立候補のため議員辞職。知事選では経済産業省課長を務めた高橋はるみ、自身と同じ90年社会党新人代議士伊東秀子らと争うが、高橋が当選し鉢呂は次点に終わる。2003年11月の第43回衆議院議員総選挙では、民主党選対委員長赤松広隆からの要請で北海道第4区に国替えし、小樽市選出道議会議員の池田隆一や1999年赤井川村長選・次点小林恒人の全面的な支援で自民党現職の佐藤静雄らを破り5期目の当選。
2004年1月民主党北海道代表就任。また、民主党幹事長代理、国会対策委員長を歴任する。2005年第44回衆議院議員総選挙で自民党元職の佐藤静雄らを破り6期目の当選を果たした。
2006年1月民主党北海道代表留任。北海道警裏金事件では、自身と同じ90年社会党新人代議士で同じ99年9月・02年9月民主党代表選挙横路推薦人の佐々木秀典元旭川弁護士会会長と共に、道警幹部に対する告発状を札幌地方検察庁に提出、検察審査会にも審査申し立て。
2007年道知事選では荒井聡を擁立したが高橋に敗北。同年9月民主党「次の内閣」ネクスト外務大臣に就任。
2008年1月民主党北海道代表留任。新党大地鈴木宗男とのパイプを期待され異例の3期目となる。2010年5月13日、鉢呂が民主党有志議員らでつくる「北方領土問題解決推進議員連盟」を結成すると、鈴木宗男を顧問に迎えた。
2009年8月30日に行われた第45回衆議院議員総選挙において、7期目の当選を果たした。ネクスト外務大臣だったが、2009年9月に発足した鳩山由紀夫内閣の外務大臣では岡田克也が就任し、入閣はできなかった。
2010年5月、衆議院厚生労働委員長に就任。2010年6月民主党代表選挙では岡田克也、前原誠司、枝野幸男などと共に菅直人推薦人を務め自身が身を置いている旧社会党・横路グループを菅支持にまとめるなど、菅当選に尽力した。
2010年9月17日　民主党国会対策委員長に就任。2011年（平成23年）1月14日菅第2次改造内閣における党役員人事で党副代表に就任。2011年3月25日、土肥隆一の後任として、衆議院政治倫理審査会会長に就任。

2007年9月に民主党のテロ特措法延長問題の責任者として「次の内閣」の人事で外務担当となり、衆院テロ防止特別委員会の筆頭理事に就任した。「外務防衛について何も知らない」（民主党中堅）との指摘に見られるように、安保の専門家ではなかったが、旧社会党議員として与党に対して断固反対の姿勢を貫けるとの小沢代表の目論見が決め手となった。
党内では脱小沢派であり、2010年9月に行われた民主党代表選挙では小沢一郎と対立する菅首相側の推薦人になった。

* 2010年11月30日、正副国対委員長会議で「野党の質問があまりにも低俗だ。答弁者は質疑者の低劣さに合わせなければ答えようがない」と発言喉元過ぎれば熱さ忘れる？　政府・与党、責任転嫁体質に逆戻り　産経新聞、11月30日、閲覧：12月14日。
* 2011年9月9日、前日の8日に野田佳彦首相らと視察に訪れた福島県の東京電力福島第一原子力発電所の周辺市町村について、「市街地は人っ子一人いない、まさに死の街という形だった」と発言し批判を受け同日午後、発言を撤回し陳謝した。また8日夜に、非公式の取材の場で着ていた防災服の袖を毎日新聞社の記者に擦りつけ「放射能をつけたぞ」という趣旨の発言をしたと毎日新聞社などに報じられたが、9日夜には報道陣に対して「そういう事は言っていないと思う」と述べ、発言内容について釈明した。なお、ＮＨＫ報道によれば、「放射性物質がうつった」などという趣旨の発言について鉢呂は、周辺に対し「厳しい福島原発の現状と作業員の懸命な努力の様子を、記者団と共有したいという思いだった。」と釈明している。